SIRP的促免疫治疗效应，普瑞基准联合创始人梁晗教授最新成果发表于Cancer Cell

　　普瑞基准联合创始人、美国MD安德森癌症研究中心梁晗教授，近期在Cancer Cell上发表了题为 Tumor-intrinsic SIRPA promotes sensitivity to checkpointin.hibition immunotherapyin. melanoma 的研究。

　　目前的理论认为，在巨噬细胞表面，SIRP与肿瘤细胞上的CD47结合后可以产生“不要吃我（Don’t eat me）”的信号，从而帮助肿瘤细胞逃避巨噬细胞的吞噬。

　　不同于当前的认知，该研究利用生物信息学分析和基于肿瘤细胞系以及小鼠模型的验证实验，揭示了免疫检查点SIRP在黑色素瘤细胞表面促进细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T cells, CTLs）介导的肿瘤杀伤能力。该研究反映出在不同类型细胞上表达的免疫检查点基因可能介导相反的抗肿瘤效果，将癌症标志物的鉴定推进到了更精准的细胞层次。

　　该研究对于靶向SIRP的新药开发，也具有重要的临床意义，提示SIRP阻断疗法在选择适用的癌种或患者人群时，应该选择那些没有肿瘤细胞SIRP表达的癌症类型，或者肿瘤细胞SIRP表达量低的癌症病人。

　　近些年来，癌症免疫疗法 (Cancer Immunology)， 特别是免疫检查点阻断(Immune Checkpoint Blockade， ICB ) 疗法的兴起彻底改变了癌症治疗的发展格局， 为广大癌症患者带来福音。ICB疗法是指通过各种手段阻断包括PD-1, PD-L1, CTLA-4 , LAG-3 等一系列免疫检查点蛋白使癌症失去免疫逃避 (Immune Evasion) 的能力，从而刺激人体自身的免疫系统有效抗癌。到目前为止，美国食品安全局 (U.S. Foodand..Drug Administration, FDA) 已经批准了ICB疗法在20多种实体肿瘤中的应用。正是由于ICB疗法在癌症治疗中的巨大成功，2018年诺贝尔生理学或医学奖被授予了美国休斯敦得克萨斯大学MD安德森癌症中心的詹姆斯·艾利森（James P. Allision）教授和日本京都大学的本庶佑（Tasuku Honjo）教授以表彰他们在ICB疗法中的贡献。和传统的化疗相比，ICB疗法有着诸多的优势，包括副作用小，适用性广和治疗有效时长。但是其缺点随着疗法应用范围的扩大和研究的深入而越来越明显，比如：ICB疗法在一些肿瘤（例如：胰腺癌，眼黑色素瘤）中的效果并不明显，有很大一部分癌症患者对ICB疗法没有反应。针对这些问题，研究者们尝试联合其他疗法以提高ICB疗法的效率。据统计，在美国，目前80% PD-1/PD-L1抗体治疗癌症的临床实验采用了联合疗法。但如何科学的选择其他疗法以提高PD-1/PD-L1阻断疗法的效率是摆在每一位研究者面前的重大学术命题。2022年11月3日，美国MD安德森癌症研究中心梁晗课题组在Cancer Cell上发表了题为 Tumor-intrinsic SIRPA promotes sensitivity to checkpointin.hibition immunotherapyin. melanoma 的研究。该研究目的是利用生物信息学分析PD-1单抗治疗黑色素瘤患者样本的转录组和蛋白质组数据以寻找可以提高阻断疗法效率的靶标, 却意外的揭示了免疫抑制检查点SIRP在黑色素瘤细胞表面促进细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T cells, CTLs）介导的肿瘤杀伤能力。这项研究由课题组成员周志成博士、陈玫如博士、罗伊凯博士共同完成。

　　在该研究中， 作者首先挑选了60 个癌症免疫疗法的明星分子。这些分子有着至少十个正在进行的和癌症相关的临床实验。紧接着，作者做了两个分析：第一， 利用五个PD-1抗体治疗黑色素瘤患者群组的转录组或蛋白质组数据，作者分析这60个分子在有治疗应答人群和无治疗应答人群中基因或蛋白的表达量；第二，作者分析了这60个分子的基因表达量对病人生存时间的影响。作者发现，与其他的分子相比，SIRPA在五个患者群组的中表现模式最为一致： SIRPA在有治疗应答人群中的表达量比无治疗应答人群的表达量高； SIRPA表达量高的病人生存的时间长。SIRPA编辑的蛋白，SIRP，也是一种免疫检查点蛋白。和PD-1, PD-L1, LAG-3不同的是， SIRP被认为主要在髓系细胞和神经细胞中表达。目前的理论认为， 在巨噬细胞表面SIRP与肿瘤细胞上的CD47结合后可以产生“不要吃我（Don’t eat me）”的信号从而帮助肿瘤细胞逃避巨噬细胞的吞噬。为了重新激活巨噬细胞的肿瘤吞噬能力，研究者们开发了一系列的单克隆抗体以阻止SIRP和CD47的结合。其中有数个的单克隆抗体已经进入了临床实验，但目前FDA还没有批准使用SIRP抗体治疗癌症。那为什么作为免疫检查点的SIRPA会在对PD-1抗体治疗有应答的人群中表达量高呢？作者推测，可能是SIRP在不同细胞类型中有着不同的作用。为了验证这个假设， 作者用CIBERSORTx算法解构了患者多细胞RNA测序（bulk RNA-seq）的数据，从而发现肿瘤细胞SIRPA在有治疗应答人群中的表达量比无治疗应答人群中的表达量高。与之相反的是，巨噬细胞SIRPA在有治疗应答人群中的表达量比无治疗应答人群中的表达量低。为了更好的验证这个结果，作者又分析了PD-1抗体治疗黑色素瘤患者的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，也发现了类似的结果。而且作者还发现，SIRPA广泛的表达于黑色素瘤患者的肿瘤细胞中，其表达量和巨噬细胞SIRPA相似。